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日米修好通商条約（にちべいしゅうこうつうしょうじょうやく）を締結し、将軍家定の跡継ぎを紀州藩の徳川慶福（とくがわよしとみ）と定め、また、それらに反対した人々を弾圧しました（安政の大獄（あんせいのたいごく））。このため1860年3月24日、江戸城に向かう途中、桜田門のそばで暗殺されました（桜田門外の変（さくらだもんがいのへん））。
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